Nació en un pueblecito llamado Paula, en la actual Italia, en 1416.
Cuando tenía unos pocos años se enfermó gravemente de los ojos. Se encomendó junto con sus padres a San Francisco y este santo le obtuvo de Dios la curación.
En acción de gracias se fue a los 14 años en peregrinación a Asís, y allá recibió la inspiración de convertirse en ermitaño, dedicado a rezar y a hacer penitencia. Encontró una morada aislada en una cueva a la orilla del mar. Ahí permaneció solo durante seis años entregándose a la oración y a la mortificación, alimentándose de hierbas silvestres y agua.
En 1435 dos compañeros se le unieron en su retiro, y para darles alojamiento mandó a construir tres celdas y una capilla: de esta manera se originó la nueva orden.
El número de sus discípulos aumentó gradualmente, cerca de 1454, con el permiso de Pirro, Arzobispo de Cosenza, Francisco construyó un monasterio grande y una iglesia. La construcción del monasterio fue la ocasión de una gran explosión de entusiasmo y devoción de parte de la gente hacia Francisco: hasta los nobles cargaban piedras y se unían al trabajo.
Su devoción aumentó debido a los múltiples milagros que el santo obró en respuesta a sus oraciones. La regla de vida adoptada por Francisco y sus religiosos era de extraordinaria severidad. Ellos guardaban una abstinencia perpetua y vivían en extrema pobreza, pero la humildad era la señal distintiva de la orden.
Francisco tuvo que fundar varias casas para sus religiosos y, en todos sus conventos puso una consigna o ley que había que cumplir siempre. Decía así: «Cuaresma perpetua». Esto quiere decir que en la alimentación se debían hacer las mortificaciones que antiguamente se hacían en cuaresma con el fin de fortificar la voluntad.
Miles de hombres decidieron abandonar la vida pecaminosa del mundo e irse a la Comunidad religiosa fundada por San Francisco de Paula.
En 1474 Sixto IV le dio permiso de escribir una regla para su comunidad, y de asumir el titulo de los Ermitaños de San Francisco: esta regla fue formalmente aprobada por Alejandro VI, quien, sin embargo, les cambió el nombre por el de Mínimos.
Después de la aprobación de la orden, Francisco fundó varios nuevos monasterios en Calabria y Sicilia. También estableció conventos para monjas, y una tercer orden para laicos, siguiendo el ejemplo de San Francisco de Asís
El tenía un extraordinario don de profecía: así predijo la captura de Otranto por los turcos en el 1480, y su subsiguiente recuperación por el rey de Nápoles.
También fue dotado con el discernimiento de conciencias. Él no hacía acepción de personas de cualquier rango o posición. Reprendió al Rey de Nápoles por su mal proceder y como consecuencia sufrió mucha persecución.
Cuando Luis XI estaba en su lecho de muerte envió una delegación a Calabria para rogarle al santo que lo visitara. Francisco se negó a ir ni podían convencerlo hasta que el Papa le ordenó ir. Entonces él fue donde el rey a Plessis-les-Tours y permaneció con él hasta su muerte.
Carlos VIII, el sucesor de Luis, admiraba mucho al santo y durante su reinado lo mantuvo cerca de la corte y lo consultaba frecuentemente. Este rey construyó un monasterio para los Mínimos en Plessis y otro en Roma en la Colina Pinciano.
El concepto que Carlos VIII tenía del santo fue compartido por Luis XII, quien le sucedió al trono en el 1498. Francisco estaba deseoso por regresar a Italia, pero el rey no se lo permitía, ya que no deseaba perder sus consejos y orientaciones.
Los últimos tres meses de su vida estuvo en pleno aislamiento, preparándose para la muerte. Reunió a su comunidad a su alrededor el Jueves Santo y los exhortó especialmente a tener mutua caridad entre ellos y a mantener el rigor de su vida y en particular la abstinencia perpetua. Al día siguiente, Viernes Santo, los reunió de nuevo, les dio sus últimas instrucciones y nombró un vicario general. Luego recibió los últimos sacramentos, pidió que se le leyera la Pasión Según San Juan, y durante dicha lectura, su alma pasó a la eternidad.
León X lo canonizó en el 1519. En el 1562 los hugonotes descerrajaron su tumba y encontraron su cuerpo incorrupto. Lo arrastraron y lo quemaron, pero algunos de sus huesos fueron preservados por los católicos y puestos en relicarios en diversas iglesias de su orden.
La Orden de los Mínimos no parece haber sido muy extensa en ningún momento, pero tenía casas en muchos países. La regla definitiva fue aprobada en 1506 por Julio II, quien también aprobó una regla para las monjas de la orden
El Papa Pablo VI dijo en 1977 que San Francisco de Paula es un verdadero modelo para los que tienen que llamarles la atención a los gobernantes que abusan de su poder y que malgastan en gastos innecesarios el dinero que deberían emplear en favor de los pobres. Por muchos años nuestro santo recorrió ciudades y pueblos llevando los mensajes de Dios a las gentes. Y en aquellos tiempos (como ahora) había alcaldes, gobernadores, ministros y hasta jefes de Estado que abusaban de su poder y gastaban los dineros públicos para enriquecerse o para hacer gastos inútiles y conseguir lujos, en vez de socorrer a los necesitados. A ellos les iba recordando San Francisco que a cada uno le dirá Cristo en el día del juicio aquellas palabras que dijo en el Evangelio: «Dame cuenta de tu administración».
También les recordaba esta frase del Apocalipsis: «He aquí que tengo y traigo conmigo mi salario. Y le daré a cada uno según hayan sido sus obras». Todo esto hacía pensar muy seriamente a muchos gobernantes y los llevaba a corregir los modos equivocados de proceder que habían tenido en el pasado.
La fiesta de San Francisco de Paula se celebra en la Iglesia universal el 2 de abril, el día en que murió.