Reconquistada Calatayud por el rey Alfonso I el Batallador el día de San Juan de 1120, la mezquita mayor de la ciudad fue convertida, según la tradición, en iglesia bajo la advocación de la Virgen María en su misterio de la Asunción.
Se cree fundación de Alfonso I y enseguida se convirtió en parroquia Mayor e iglesia de la Nobleza.
Se desconoce la fecha en que dicha iglesia fue elevada a la dignidad de Colegiata, aunque no sería inverosímil pensar que ya lo fuese en tiempo de Alfonso I. La colegiata fue escenario de los primeras Cortes de Calatayud en tiempo del rey Pedro IV, jurando en ella los fueros de la ciudad el emperador Carlos y el rey Felipe III.
En 1391, Juan I ofrece tratar con la santa sede para transformar la colegiata en iglesia catedral, Esta dignidad nunca se consiguió, pero los sucesivos de intentos hablan claro de la preeminencia del templo.
De la fábrica mudéjar original se conserva el claustro, la torre y el ábside.
En el S. XVI se realizan una serie de obras destacando la magnífica portada, realizada en alabastro del vecino Fuentes de Jiloca y tallada por los maestros Juan de Talavera y Esteban de Obray.
Entre los S.XVII y S.XVIII se realizan otras obras, posiblemente relacionadas con la idea de conseguir que fuese elevado a la dignidad catedralicia, que le dan la fisonomía actual. Por Real Orden de 1884 fue declarada Monumento Nacional, ordenando la restauración de la portada, que se cerró con una verja.
En 2010 una pieza de un arco cayó, revelando que se hacía necesaria y urgente acometer la restauración.
Después de muchos años de profunda rehabilitación durante doce años, el pasado mes de mayo se reabría al público y al culto este precioso templo. Declarado Patrimonio Mundial de la Unesco por las partes de la fábrica mudéjar, que se conservan: el claustro, la torre y el ábside.